À travers une pratique qui s’étend du workshop aux installations vidéo, sa recherche aborde l’art comme processus d’analyse et de connaissance réciproque et explore la synergie entre les institutions, les musées, le monde universitaire et la sphère sociale. Au fil des années, il a effectué de nombreuses collaborations avec, notamment, le philosophe Jean-Luc Nancy, le compositeur Michael Nyman, les artistes Gilbert & George, Ugo Rondinone et Liam Gillick, et les acteurs Saleh Bakri et Alba Rohrwacher.

En 2021, grâce au soutien du ministère de la culture italien, dans le cadre du programme Italian Council, Valerio Rocco Orlando a fondé une école indépendante, internationale et transdisciplinaire, qui comprend la création d’une plateforme numérique et la réhabilitation d’un bâtiment qui lui a été accordé par la municipalité de Matera pour trente ans.

Ses oeuvres sont présentes dans des collections publiques et privées, parmi lesquelles : la A. M. Qattan Foundation, Ramallah (Palestine) ; le Centro de Arte Contemporáneo Wifredo Lam, La Havane (Cuba) ; la Fundação Calouste Gulbenkian, Lisbonne (Portugal) ; la Galleria Nazionale d’Arte Moderna e Contemporanea, Rome (Italie) ; la VAF Stiftung, Francfort-sur-le-Main (Allemagne) ; dans la Collection de la Villa Panza, Varese (Italie).